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技術文章 / article
Toll樣受體——固有免疫應答第一道防線
原載自：www.dounaifen.cn[技術資料頻道] 2025-11-20 瀏覽次數：239
Toll樣受體——固有免疫應答第一道防線
背景
Toll樣受體（Toll like receptors，簡稱TLRs）是一類介導炎癥和先天性免疫的受體。TLRs是最早發現和特征性的模式識別受體，廣泛分布在巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞中，另外，還存在于像心肌細胞這樣的組織細胞中。
在機體對抗病原微生物的防御中，TLRs被視為病原微生物需要突破的第一道屏障。它們定位于細胞膜表面或內質網膜、內吞體、溶酶體這類胞內細胞器上，通過識別病原相關分子模式（PAMPs）來啟動免疫反應，與活化信號轉導有著密不可分的關聯。TLRs像是構架起的橋梁，聯系著天然免疫與獲得性免疫。
TLRs的表達及促炎癥，使其與動脈粥樣硬化及多種老年性疾病息息相關。此外也可作為疫苗或疫苗佐劑，用于抗感染和腫瘤的免疫治療。
TLRs的結構與功能
哺乳動物的TLRs同果蠅的一樣，是由含有亮氨酸的胞外區、跨膜區和胞內含有TIR結構域區組成的Ⅰ型跨膜結構蛋白。胞外區是富含亮氨酸的L-R-R氨基酸殘基基序的18~31次重復串聯區，約由550~980個氨基酸組成，有序列多變的Ig樣區，參與對病原微生物或其產物的特異性識別。跨膜區是富含半胱氨酸的結構域。胞內區與人白介素-1受體(IL-1R)的胞內區結構相類似，故稱為TIR結構域(Toll/IL-IR domain TIR)，約含200個氨基酸大小，是TLR信號傳遞的關鍵元件。目前，已在哺乳動物細胞中發現10余種TLRs，其中，人源可表達10種TLRs(TLR1～10)，鼠源12種(TLR1~TLR9，TLR11~TLR13)。
TLR信號通路在免疫調節中發揮重要作用。髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，My D88）是TLR信號通路中重要的銜接蛋白。TIR結構域在配體誘導二聚化后可以通過募集銜接蛋白傳遞細胞內信號，MyD88是除 TLR3外所有TLR的通用銜接蛋白，通過激活白細胞介素 1 受體相關激酶 （IRAK）/TNF 受體相關因子 （TRAF） 6 復合物可以激活 AP-1 和 NFKB 通路導致促炎細胞因子。TLR3（和TLR4）通過含有TIR結構域的接頭誘導干擾素-β（TRIF），TLR7和TLR9通過MyD88蛋白，通過TRAF3激活干擾素調節因子（IRF）3和7，導致1型干擾素反應。TLR2 通過磷酸肌醇 3-激酶 （PI3K） 和細胞外信號調節激酶 （ERK） 1/2 通路可誘導抗炎細胞因子 （IL-10） 并抑制 IL-12 和 IFN。其他 TLR 接頭包括 MyD88 接頭樣 （MAL），也稱為 TIR 結構域含接頭蛋白 （TIRAP），用于 TLR2 和 TLR4 MyD88 依賴性信號傳導和用于 TRIF 信號傳導的 TRIF 相關接頭分子 （TRAM）。
每個 TLR 都有自己特定的組織定位和下游基因信號通路，數百種靶向各種 TLR 的配體已被鑒定并表征為疫苗佐劑，這為研究人員提供了精確定制具有特定免疫作用的佐劑的機會。
靶向TLRs的藥物研發進展
關于TLRs，目前常用的靶向療法主要聚焦于TLRs的激動劑，已有多款藥物批準上市：Emergent BioSolutions研發的Anthrax Vaccine Adsorbed作為一種預防性疫苗用于預防炭疽、Dynavax Technologies研發的Adjuvanted Hepatitis B vaccine用于預防肝炎、AIM ImmunoTech研發的安普利近、3M Health Care研發的咪喹莫特等。
關于TLRs在研的部分藥物進展如下表所示：
TLRs的細胞模型
為助力TLRs靶點藥物研發，南京科佰開發了TLR2/NFκB-Luc/HEK293、TLR3/NFκB-Luc/HEK293、TLR4/NFκB-Luc/HEK293、TLR5/NFκB-Luc/HEK293、TLR7 NFκB&ISRE Dual Reporter Cell、TLR7/NFκB-Luc/HEK293、TLR8/NFκB-Luc/HEK293和TLR9/NFκB-Luc/HEK293細胞篩選模型，產品驗證結果如下：
TLR2/NFκB-Luc/HEK293 CBP74113
Figure 3.Detect Luciferase assay by Ultra Luciferase Detection Kit?CBPH0001（we strongly suggest to purchase from Cobioer). Dose Response of Pam3CSK4 in TLR2 NFκB-Luc HEK293(C5).
TLR3/NFκB-Luc/HEK293 CBP74057
Figure4. Detect Luciferase assay by Ultra Luciferase Detection Kit?CBPH0001（we strongly suggest to purchase from Cobioer). Dose Response of Poly(I:C) in TLR3 NFκB-Luc HEK293(C7).
TLR4/NFκB-Luc/HEK293 CBP74128
Figure 5.Detect Luciferase assay by Ultra Luciferase Detection Kit?CBPH0001（we strongly suggest to purchase from Cobioer). Dose Response of LPS-EB in TLR4 NFκB-Luc HEK293(C4).
TLR5/NFκB-Luc/HEK293 CBP74053
Figure6. Detect Luciferase assay by Ultra Luciferase Detection Kit?CBPH0001（we strongly suggest to purchase from Cobioer). Dose response of FLA-ST in TLR5 NFκB-Luc HEK293(C3).
TLR7 NFκB&ISRE Dual Reporter Cell CBP74444
Figure 7.NFκB Reporter Activity induced by R848 in TLR7 NFκB&ISRE Dual Reporter Cell(C3).
Figure 8. ISRE Reporter Activity induced by R848 in TLR7 NFκB&ISRE Dual Reporter Cell(C3).
